Влияние СОVID-19 на мужское здоровье

30 Апреля 2021

Новая коронавирусная инфекция 2019 года  стала настоящей проблемой мирового здравоохранения.  Появляются все новые и новые данные о ее влиянии на все органы и системы человека, описываются последствия в перспективе. Безусловно, самой волнующей темой всегда была и будет в свете COVID-19 тема репродукции. Как вирус SARS-CoV 2 влияет на фертильность в острую фазу и в постковиде?

Яичко состоит из семенных канальцев и интерстициальных клеток, которые разделены базальной пластинкой и важны для сперматогенеза и регуляции гормонов, соответственно. Внутри семенных канальцев половые клетки созревают между соседними клетками Сертоли. Мейотические и созревающие сперматоциты отделены от более периферических сперматогоний и предлептотеновых сперматоцитов межклеточными соединениями между клетками Сертоли, которые составляют гемато-яичковый (тестикулярный) барьер. Это обеспечивает иммуно-привилегированную микросреду для созревания сперматозоидов за счет ограничения обмена веществами между интерстицием и зародышевыми клетками. Полностью выросшие сперматиды попадают в просвет семенных канальцев, которые стекают в сетчатые яички, а сперматозоиды проходят в придатки яичка для созревания и хранения. Интерстиций яичка в основном состоит из клеток Лейдига, а также небольших популяций иммунных, миоидных и фибробластных клеток. Тестостерон, секретируемый клетками Лейдига, играет решающую роль в сперматогенезе и в поддержании вторичных половых характеристик. 


Пояснение: ВV — кровеносный сосуд; Mφ — макрофаг; DC — дендритная клетка; SG — сперматогонии; PS — первичный сперматоцит; SS — вторичный сперматоцит; RS — круглая сперматида; ES — удлиненные сперматиды.

Документально подтверждено клеточное распределение рецептора ACE2 в семенниках. В яичках ACE2 экспрессируется в основном в клетках Сертоли, Лейдига и сперматогониях. Экспрессия ACE2 в семенниках варьируется в зависимости от возраста: у мужчины в возрасте старше 30 лет самая высокая экспрессия ACE2. Таким образом, яички являются потенциальной мишенью для SARS-CoV-2.  Более того, если вирус присутствует в сперме, сперматозоиды, экспрессирующие ACE2, также могут быть инфицированы SARS-CoV-2. Теоретически сперма может стать вектором распространения COVID-19.

Однако вирусная инфекция требует кофакторов, особенно белка TMPRSS2, который играет жизненно важную роль в усилении проникновения SARS-CoV-2. Хотя сперматогонии и сперматозоиды экспрессируют TMPRSS2, высокая коэкспрессия этих двух белков не наблюдается в тестикулярных клетках.  

Обсуждаются  основные возможные механизмы воздействия вируса SARS-CoV-2 на мужскую репродуктивную функцию:

  1. прямое вирусное поражение половых клеток и распространение вируса половым путем;

  2. влияние вируса на выработку половых гормонов, необходимых для поддержания вторичных половых признаков; 

  3. воспаление яичка и придатка яичка;

  4. лихорадка, вызванная вирусной инфекцией

  5. гонадотоксический эффект лекарственных препаратов, используемых для лечения вирусной инфекции (глюкокортикоиды, интерфероны)

Согласно нескольким исследованиям, стало известно, что вирус SARS-CoV2 может напрямую инфицировать яички. 

Ян и др. исследовали посмертные ткани яичек 12 пациентов с COVID-19 с помощью световой и электронной микроскопии. Они наблюдали значительное повреждение семенных канальцев, снижение количества клеток Лейдига и лимфоцитарное воспаление. 

В журнале Cellular & Molecular Immunology от 14 декабря  2020 года опубликованы результаты посмертных биопсий яичек мужчин, умерших от COVID-19. Исследователи привели прямые доказательства того, что SARS-CoV-2 может инфицировать яички и половые клетки (https://www.nature.com/articles/s41423-020-00604-5).


Нарушение сперматогенеза наблюдалось у всех пациентов с COVID-19: визуализировались многочисленные дегенерированные половые клетки, выпадающие в просвет семенных канальцев; иммуногистохимическим методом обнаружены спайк S1-позитивные  клети SARS-CoV-2  в срезах яичек у  пациентов с COVID-19; путем электронной микроскопии тканей яичка выявлены коронавирусоподобные частицы.

Авторы предполагают, что SARS-CoV-2 может вызывать вторичный аутоиммунный ответ и вносить вклад в первичный патогенез вирусного орхита и последующее повреждение яичек. 

Цитокиновый шторм, вызванный SARS-CoV-2, играет решающую роль в возникновении орхита и эпидидимита.  Пациенты с тяжелой инфекцией COVID-19 имеют высокие уровни цитокинов в плазме, включая интерлейкины IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, TNF-α и MCP-1. Пациенты мужского пола имеют более слабый Т-клеточный ответ и более высокий уровень цитокинов врожденного иммунитета в плазме, чем пациенты женского пола, что связано с плохим исходом заболевания. В отличие от вирусных инфекций, цитокины, такие как IL-6 и TNF-α, агрессивно нарушают целостность гемато-тестикулярного барьера. Цитокины проходят через барьер и вызывают воспаление в семенных канальцах.  Это согласуется с предыдущими исследованиями, которые предполагали участие IL-6 в разрушении барьера в патогенезе аутоиммунного орхита. При инфицировании взрослых вирусом эпид.паротита TNF-α также нарушает гемато-тестикулярный барьер, вызывая орхит и мужское бесплодие. 

Избыточное число цитокинов атакуют клетки Лейдига, которые влияют на секрецию тестостерона и сперматогенез. 

Дополнительные факторы, включая высокую температуру, воспалительное разрушение гемато-тестикулярного барьера, могут увеличивать вероятность пересечения вирусом гемато-тестикулярного барьера. 

Орхит не только нарушает иммунный баланс микросреды семенников, но также нарушает семенной эпителий и сперматогониальные стволовые клетки. Эти пагубные последствия значительны и делают маловероятным полное выздоровление. Кроме того, воспаление увеличивает вероятность попадания вируса в яичко, и неудивительно, что SARS-CoV-2 обнаруживается в яичках пациентов с тяжелым заболеванием.

Андрогены, секретируемые семенниками, необходимы для поддержания вторичных мужских половых признаков. В отличие от сперматогенеза, который происходит исключительно в яичках, синтез мужских половых гормонов происходит при участии гипоталамуса, гипофиза и гонад. Ранее сообщалось, что пациенты мужского пола, инфицированные SARS-CoV-1, имели повышенный уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина (ПРЛ) и пониженный уровень эстрадиола (E), прогестерона (P) и тестостерона (T) в крови. У пациенты с COVID-19 аналогичные изменения. В когортном исследовании, включающее 45 мужчин с COVID-19, у 68,6% и 48,6% пациентов был низкий уровень тестостерона и дигидротестостерона соответственно. По сравнению с пациентами в стадии ремиссии, 31 мужчина в отделении интенсивной терапии (или умерший) имел более высокий уровень лютеинизирующего гормона, более низкий общий тестостерон и свободный тестостерон, что свидетельствует о гипогонадизме у тяжелобольных пациентов. Эти и дополнительное исследование указывают на обратную корреляцию между уровнями тестостерона и воспалительными факторами: чем сильнее воспаление, тем ниже уровень тестостерона. Другое ретроспективное одноцентровое исследование с участием 119 пациентов показало, что пациенты мужского пола не имели различий в уровнях Т в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой, но имели повышенные уровни ЛГ и значительно сниженное соотношение Т / ЛГ. Также наблюдалась отрицательная корреляция между отношениями Т / ЛГ и воспалительными маркерами. Взятые вместе, эти результаты предполагают влияние инфекции SARS-CoV-2 на гормональную регуляцию и подчеркивают роль воспаления.

Нарушенные клетки Лейдига снижают секрецию андрогенного гормона, что влияет на работу гипофиза и может объяснить снижение тестостерона и повышение уровня ЛГ. 

Конечно, другие факторы, включая лечение кортикостероидами и психические стрессы, могут также вносить значительный вклад в нарушение мужского здоровья. Повышенная тревожность, стресс, паника, депрессия, связанная с  COVID-19, приводят к  более низкой секрецией глобулина, связывающего половые гормоны, к более высокой секреции кортизола и пролактина, более низкому содержанию сперматозоидов и более высокой фрагментации ДНК сперматозоидов, а также сексуальной дисфункции. Следовательно, помимо прямого воздействия на яички, SARS ‐ CoV ‐ 2 может косвенно влиять на фертильность через центральную нервную систему.

Об уменьшении числа сперматозоидов или увеличении фрагментации ДНК спермы сообщалось у мужчин, выздоравливающих от COVID-19. Лихорадка, связанная с инфекциями, оказывает временное неблагоприятное воздействие на сперматогенез и качество спермы, но обычно не приводит к необратимому нарушению мужской фертильности. Неблагоприятное воздействие на сперматозоиды характеризуется снижением концентрации, изменениями морфологии, уменьшением подвижности и повышенной фрагментацией ДНК. Эти дефекты могут сохраняться в течение месяцев после окончания лихорадки.

У пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, лихорадка является одним из наиболее распространенных симптомов, но его часто затмевают другие проявления болезни. Повышенная фрагментация ДНК сперматозоидов приводит к снижению фертильности, плохому качеству эмбрионов и увеличению гибели эмбрионов. Следует отметить, что ухудшение качества спермы может сохраняться, и мужчин, выздоравливающих от COVID-19, следует контролировать на предмет качества сперматозоидов.

В The European Journal of Contraception&Reproductive Health Care доктором Pallov Sengupta рассмотрена роль SARS-CoV-2 в повреждении фрагментации ДНК сперматозоидов (https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/13625187.2020.1787376). Автор еще раз подчеркивает, что SAR-CoV2 действует через многогранные механизмы, которые могут привести к нарушению репродуктивной функции мужчин. Вирус активирует чувствительные к окислителям пути через воспалительные реакции, тем самым вызывая окислительный стресс. Сообщалось, что при инфекциях SARS-CoV2 происходит  чрезмерное производство активных форм кислорода (АФК), что дополнительно стимулирует высвобождение цитокинов, вызывая усиление воспалительных реакций. Более того, инфекция SARS-CoV-2 вызывает психологический стресс, основной путь к системному окислительному стрессу. Помимо прямой связи инфекции SARS-CoV-2 и окислительного стресса, противовирусные препараты, такие как рибавирин, используемые для лечения COVID-19, вызывают окислительный стресс, снижают уровень тестостерона, ухудшают сперматогенез, уменьшают количество сперматозоидов и вызывают аномалии сперматозоидов. Более того, доказано, что лечение рибавирином связано с нарушением целостности ДНК сперматозоидов в течение восьми месяцев после прекращения лечения [PMID: 18930227 ]. Целостность ДНК сперматозоидов определяет степень успеха оплодотворения и последующего развития эмбриона. Нарушение целостности ДНК сперматозоидов, индуцированное окислительным стрессом, также может быть связана с выкидышем и бесплодием. Активные формы кислорода нарушают целостность ядерной ДНК сперматозоидов, вызывая модификацию оснований, одно- или двухцепочечные разрывы и сшивание хроматина. Организация, уплотнение и целостность хроматина сперматозоидов защищают его от повреждения, вызванного АФК. Неустойчивое протаминирование хроматина сперматозоидов и нарушение уплотнения делают его предрасположенным к повреждению окислительным стрессом. Окислительный стресс нарушает спермиогенез и генерирует сперматозоиды с плохо ремоделированным хроматином.

В QJM: An International Journal of Medicine (https://doi.org/10.1093/qjmed/hcab019) 9  февраля 2021 года опубликована  статья о долгосрочном влиянии COVID-19 на мужскую фертильность и качество эмбрионов при использовании вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО). Авторы сообщают, что COVID-19 может оказывать долгосрочное пагубное воздействие на основные параметры мужской фертильности, особенно на ДНК и морфологию сперматозоидов.  В данном случае было продемонстрировано, что даже легкая инфекция может привести к долгосрочным изменениям морфологии сперматозоидов и целостности ДНК сперматозоидов у мужчин и может занять гораздо больше времени (> 4 месяцев), чем считалось ранее (70–90 дней) для возврата к исходному состоянию параметров сперматозоидов или может в конечном итоге вызвать мужское бесплодие. 


(A) Нормозооспермия с отличным количеством сперматозоидов, подвижностью и нормальной морфологией у человека до заражения COVID-19.

(B) Олиго-астено-тератозоопсермия со снижением количества сперматозоидов, подвижности и нормальной морфологии у человека после заражения COVID-19.

(C) Эмбрион первой степени качества у пары с восемью клетками без фрагментации до того, как мужчина заразился COVID-19.

(D) Эмбрион 2-го класса качества у пары, демонстрирующий серьезную фрагментацию после 1 месяца выздоровления человека от COVID-19. 

(E) Эмбрион 2-го уровня качества у пары, демонстрирующий серьезную фрагментацию после 4 месяцев выздоровления человека от COVID-19.


Показатели спермограммы резко ухудшились после перенесенного COVID-19: значимо снизилась концентрация сперматозоидов, подвижность сперматозоидов, резко возросло аномальное кол-во сперматозоидов.

Текущие исследования подтверждают, что SARS-CoV-2 может влиять на мужскую репродуктивную систему. Во время и после выздоровления от COVID-19 у мужчин наблюдаются аномальные уровни половых гормонов и снижение качества спермы. Кроме того, в семенниках обнаруживается  воспалительный процесс, а при аутопсии (вскрытии) сообщается о наличии вируса в ткани яичек. 

Лучшее понимание механизмов инфекции и патофизиологии требует дальнейшего наблюдения и исследования. 

Врач Кузнецова Татьяна Александровна и Команда White Product  желают вам здоровья!

 


Обратный звонок
Представьтесь, мы вам перезвоним.
Ваша заявка успешно отправлена!
Необходимо принять условия соглашения
Вы заполнили не все обязательные поля
Произошла ошибка, попробуйте ещё раз
Заказ
Оформите заказ, наш сотрудник свяжется с вами для уточнения деталей.
Ваша заявка успешно отправлена!
Необходимо принять условия соглашения
Вы заполнили не все обязательные поля
Произошла ошибка, попробуйте ещё раз