Влияние СОVID-19 на мужское здоровье
Новая коронавирусная инфекция 2019 года стала настоящей проблемой мирового здравоохранения. Появляются все новые и новые данные о ее влиянии на все органы и системы человека, описываются последствия в перспективе. Безусловно, самой волнующей темой всегда была и будет в свете COVID-19 тема репродукции. Как вирус SARS-CoV 2 влияет на фертильность в острую фазу и в постковиде?
Яичко состоит из семенных канальцев и интерстициальных клеток, которые разделены базальной пластинкой и важны для сперматогенеза и регуляции гормонов, соответственно. Внутри семенных канальцев половые клетки созревают между соседними клетками Сертоли. Мейотические и созревающие сперматоциты отделены от более периферических сперматогоний и предлептотеновых сперматоцитов межклеточными соединениями между клетками Сертоли, которые составляют гемато-яичковый (тестикулярный) барьер. Это обеспечивает иммуно-привилегированную микросреду для созревания сперматозоидов за счет ограничения обмена веществами между интерстицием и зародышевыми клетками. Полностью выросшие сперматиды попадают в просвет семенных канальцев, которые стекают в сетчатые яички, а сперматозоиды проходят в придатки яичка для созревания и хранения. Интерстиций яичка в основном состоит из клеток Лейдига, а также небольших популяций иммунных, миоидных и фибробластных клеток. Тестостерон, секретируемый клетками Лейдига, играет решающую роль в сперматогенезе и в поддержании вторичных половых характеристик.
Пояснение: ВV — кровеносный сосуд; Mφ — макрофаг; DC — дендритная клетка; SG — сперматогонии; PS — первичный сперматоцит; SS — вторичный сперматоцит; RS — круглая сперматида; ES — удлиненные сперматиды.
Документально подтверждено клеточное распределение рецептора ACE2 в семенниках. В яичках ACE2 экспрессируется в основном в клетках Сертоли, Лейдига и сперматогониях. Экспрессия ACE2 в семенниках варьируется в зависимости от возраста: у мужчины в возрасте старше 30 лет самая высокая экспрессия ACE2. Таким образом, яички являются потенциальной мишенью для SARS-CoV-2. Более того, если вирус присутствует в сперме, сперматозоиды, экспрессирующие ACE2, также могут быть инфицированы SARS-CoV-2. Теоретически сперма может стать вектором распространения COVID-19.
Однако вирусная инфекция требует кофакторов, особенно белка TMPRSS2, который играет жизненно важную роль в усилении проникновения SARS-CoV-2. Хотя сперматогонии и сперматозоиды экспрессируют TMPRSS2, высокая коэкспрессия этих двух белков не наблюдается в тестикулярных клетках.
Обсуждаются основные возможные механизмы воздействия вируса SARS-CoV-2 на мужскую репродуктивную функцию:
-
прямое вирусное поражение половых клеток и распространение вируса половым путем;
-
влияние вируса на выработку половых гормонов, необходимых для поддержания вторичных половых признаков;
-
воспаление яичка и придатка яичка;
-
лихорадка, вызванная вирусной инфекцией
-
гонадотоксический эффект лекарственных препаратов, используемых для лечения вирусной инфекции (глюкокортикоиды, интерфероны)
Согласно нескольким исследованиям, стало известно, что вирус SARS-CoV2 может напрямую инфицировать яички.
Ян и др. исследовали посмертные ткани яичек 12 пациентов с COVID-19 с помощью световой и электронной микроскопии. Они наблюдали значительное повреждение семенных канальцев, снижение количества клеток Лейдига и лимфоцитарное воспаление.
В журнале Cellular & Molecular Immunology от 14 декабря 2020 года опубликованы результаты посмертных биопсий яичек мужчин, умерших от COVID-19. Исследователи привели прямые доказательства того, что SARS-CoV-2 может инфицировать яички и половые клетки (https://www.nature.com/articles/s41423-020-00604-5).
Нарушение сперматогенеза наблюдалось у всех пациентов с COVID-19: визуализировались многочисленные дегенерированные половые клетки, выпадающие в просвет семенных канальцев; иммуногистохимическим методом обнаружены спайк S1-позитивные клети SARS-CoV-2 в срезах яичек у пациентов с COVID-19; путем электронной микроскопии тканей яичка выявлены коронавирусоподобные частицы.
Авторы предполагают, что SARS-CoV-2 может вызывать вторичный аутоиммунный ответ и вносить вклад в первичный патогенез вирусного орхита и последующее повреждение яичек.
Цитокиновый шторм, вызванный SARS-CoV-2, играет решающую роль в возникновении орхита и эпидидимита. Пациенты с тяжелой инфекцией COVID-19 имеют высокие уровни цитокинов в плазме, включая интерлейкины IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, TNF-α и MCP-1. Пациенты мужского пола имеют более слабый Т-клеточный ответ и более высокий уровень цитокинов врожденного иммунитета в плазме, чем пациенты женского пола, что связано с плохим исходом заболевания. В отличие от вирусных инфекций, цитокины, такие как IL-6 и TNF-α, агрессивно нарушают целостность гемато-тестикулярного барьера. Цитокины проходят через барьер и вызывают воспаление в семенных канальцах. Это согласуется с предыдущими исследованиями, которые предполагали участие IL-6 в разрушении барьера в патогенезе аутоиммунного орхита. При инфицировании взрослых вирусом эпид.паротита TNF-α также нарушает гемато-тестикулярный барьер, вызывая орхит и мужское бесплодие.
Избыточное число цитокинов атакуют клетки Лейдига, которые влияют на секрецию тестостерона и сперматогенез.
Дополнительные факторы, включая высокую температуру, воспалительное разрушение гемато-тестикулярного барьера, могут увеличивать вероятность пересечения вирусом гемато-тестикулярного барьера.
Орхит не только нарушает иммунный баланс микросреды семенников, но также нарушает семенной эпителий и сперматогониальные стволовые клетки. Эти пагубные последствия значительны и делают маловероятным полное выздоровление. Кроме того, воспаление увеличивает вероятность попадания вируса в яичко, и неудивительно, что SARS-CoV-2 обнаруживается в яичках пациентов с тяжелым заболеванием.
Андрогены, секретируемые семенниками, необходимы для поддержания вторичных мужских половых признаков. В отличие от сперматогенеза, который происходит исключительно в яичках, синтез мужских половых гормонов происходит при участии гипоталамуса, гипофиза и гонад. Ранее сообщалось, что пациенты мужского пола, инфицированные SARS-CoV-1, имели повышенный уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина (ПРЛ) и пониженный уровень эстрадиола (E), прогестерона (P) и тестостерона (T) в крови. У пациенты с COVID-19 аналогичные изменения. В когортном исследовании, включающее 45 мужчин с COVID-19, у 68,6% и 48,6% пациентов был низкий уровень тестостерона и дигидротестостерона соответственно. По сравнению с пациентами в стадии ремиссии, 31 мужчина в отделении интенсивной терапии (или умерший) имел более высокий уровень лютеинизирующего гормона, более низкий общий тестостерон и свободный тестостерон, что свидетельствует о гипогонадизме у тяжелобольных пациентов. Эти и дополнительное исследование указывают на обратную корреляцию между уровнями тестостерона и воспалительными факторами: чем сильнее воспаление, тем ниже уровень тестостерона. Другое ретроспективное одноцентровое исследование с участием 119 пациентов показало, что пациенты мужского пола не имели различий в уровнях Т в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой, но имели повышенные уровни ЛГ и значительно сниженное соотношение Т / ЛГ. Также наблюдалась отрицательная корреляция между отношениями Т / ЛГ и воспалительными маркерами. Взятые вместе, эти результаты предполагают влияние инфекции SARS-CoV-2 на гормональную регуляцию и подчеркивают роль воспаления.
Нарушенные клетки Лейдига снижают секрецию андрогенного гормона, что влияет на работу гипофиза и может объяснить снижение тестостерона и повышение уровня ЛГ.
Конечно, другие факторы, включая лечение кортикостероидами и психические стрессы, могут также вносить значительный вклад в нарушение мужского здоровья. Повышенная тревожность, стресс, паника, депрессия, связанная с COVID-19, приводят к более низкой секрецией глобулина, связывающего половые гормоны, к более высокой секреции кортизола и пролактина, более низкому содержанию сперматозоидов и более высокой фрагментации ДНК сперматозоидов, а также сексуальной дисфункции. Следовательно, помимо прямого воздействия на яички, SARS ‐ CoV ‐ 2 может косвенно влиять на фертильность через центральную нервную систему.
Об уменьшении числа сперматозоидов или увеличении фрагментации ДНК спермы сообщалось у мужчин, выздоравливающих от COVID-19. Лихорадка, связанная с инфекциями, оказывает временное неблагоприятное воздействие на сперматогенез и качество спермы, но обычно не приводит к необратимому нарушению мужской фертильности. Неблагоприятное воздействие на сперматозоиды характеризуется снижением концентрации, изменениями морфологии, уменьшением подвижности и повышенной фрагментацией ДНК. Эти дефекты могут сохраняться в течение месяцев после окончания лихорадки.
У пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, лихорадка является одним из наиболее распространенных симптомов, но его часто затмевают другие проявления болезни. Повышенная фрагментация ДНК сперматозоидов приводит к снижению фертильности, плохому качеству эмбрионов и увеличению гибели эмбрионов. Следует отметить, что ухудшение качества спермы может сохраняться, и мужчин, выздоравливающих от COVID-19, следует контролировать на предмет качества сперматозоидов.
В The European Journal of Contraception&Reproductive Health Care доктором Pallov Sengupta рассмотрена роль SARS-CoV-2 в повреждении фрагментации ДНК сперматозоидов (https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/13625187.2020.1787376). Автор еще раз подчеркивает, что SAR-CoV2 действует через многогранные механизмы, которые могут привести к нарушению репродуктивной функции мужчин. Вирус активирует чувствительные к окислителям пути через воспалительные реакции, тем самым вызывая окислительный стресс. Сообщалось, что при инфекциях SARS-CoV2 происходит чрезмерное производство активных форм кислорода (АФК), что дополнительно стимулирует высвобождение цитокинов, вызывая усиление воспалительных реакций. Более того, инфекция SARS-CoV-2 вызывает психологический стресс, основной путь к системному окислительному стрессу. Помимо прямой связи инфекции SARS-CoV-2 и окислительного стресса, противовирусные препараты, такие как рибавирин, используемые для лечения COVID-19, вызывают окислительный стресс, снижают уровень тестостерона, ухудшают сперматогенез, уменьшают количество сперматозоидов и вызывают аномалии сперматозоидов. Более того, доказано, что лечение рибавирином связано с нарушением целостности ДНК сперматозоидов в течение восьми месяцев после прекращения лечения [PMID: 18930227 ]. Целостность ДНК сперматозоидов определяет степень успеха оплодотворения и последующего развития эмбриона. Нарушение целостности ДНК сперматозоидов, индуцированное окислительным стрессом, также может быть связана с выкидышем и бесплодием. Активные формы кислорода нарушают целостность ядерной ДНК сперматозоидов, вызывая модификацию оснований, одно- или двухцепочечные разрывы и сшивание хроматина. Организация, уплотнение и целостность хроматина сперматозоидов защищают его от повреждения, вызванного АФК. Неустойчивое протаминирование хроматина сперматозоидов и нарушение уплотнения делают его предрасположенным к повреждению окислительным стрессом. Окислительный стресс нарушает спермиогенез и генерирует сперматозоиды с плохо ремоделированным хроматином.
В QJM: An International Journal of Medicine (https://doi.org/10.1093/qjmed/hcab019) 9 февраля 2021 года опубликована статья о долгосрочном влиянии COVID-19 на мужскую фертильность и качество эмбрионов при использовании вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО). Авторы сообщают, что COVID-19 может оказывать долгосрочное пагубное воздействие на основные параметры мужской фертильности, особенно на ДНК и морфологию сперматозоидов. В данном случае было продемонстрировано, что даже легкая инфекция может привести к долгосрочным изменениям морфологии сперматозоидов и целостности ДНК сперматозоидов у мужчин и может занять гораздо больше времени (> 4 месяцев), чем считалось ранее (70–90 дней) для возврата к исходному состоянию параметров сперматозоидов или может в конечном итоге вызвать мужское бесплодие.
(A) Нормозооспермия с отличным количеством сперматозоидов, подвижностью и нормальной морфологией у человека до заражения COVID-19.
(B) Олиго-астено-тератозоопсермия со снижением количества сперматозоидов, подвижности и нормальной морфологии у человека после заражения COVID-19.
(C) Эмбрион первой степени качества у пары с восемью клетками без фрагментации до того, как мужчина заразился COVID-19.
(D) Эмбрион 2-го класса качества у пары, демонстрирующий серьезную фрагментацию после 1 месяца выздоровления человека от COVID-19.
(E) Эмбрион 2-го уровня качества у пары, демонстрирующий серьезную фрагментацию после 4 месяцев выздоровления человека от COVID-19.
Показатели спермограммы резко ухудшились после перенесенного COVID-19: значимо снизилась концентрация сперматозоидов, подвижность сперматозоидов, резко возросло аномальное кол-во сперматозоидов.
Текущие исследования подтверждают, что SARS-CoV-2 может влиять на мужскую репродуктивную систему. Во время и после выздоровления от COVID-19 у мужчин наблюдаются аномальные уровни половых гормонов и снижение качества спермы. Кроме того, в семенниках обнаруживается воспалительный процесс, а при аутопсии (вскрытии) сообщается о наличии вируса в ткани яичек.
Лучшее понимание механизмов инфекции и патофизиологии требует дальнейшего наблюдения и исследования.
Врач Кузнецова Татьяна Александровна и Команда White Product желают вам здоровья!