Влияние SARS-CoV-2 на костную ткань

11 марта 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) классифицировала коронавирусную болезнь 2019 года (COVID-19) как глобальную пандемию. Однако, несмотря на то, что во всем мире было введено несколько миллиардов доз вакцины, новые случаи заражения вирусом происходят ежедневно.

COVID-19 вызывается новым коронавирусом 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2). Тяжесть инфекции COVID-19 варьируется от бессимптомной до пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). В то время как легочные последствия в настоящее время довольно хорошо известны, о влиянии инфекции COVID-19 на кости, известно мало. 

Однако есть явная связь между инфекцией COVID-19 и поражениями костей с точки зрения нарушения иммунитета и воспалительного цитокинового шторма.

Существует несколько механизмов, с помощью которых SARS-CoV-2 может повлиять на костную структуру. Например, человеческий ангиотензин-превращающий фермент 2 (АПФ 2), который SARS-CoV-2 использует в качестве рецептора входа, экспрессируется в кортикальной и губчатой кости. Кроме того, многие воспалительные цитокины, активируемые цитокиновым штормом, связанным с инфекцией COVID-19, играют хорошо известную роль в остеокластогенезе и / или низкой минеральной плотности костей, включая: IL-1β, IL-6, IL-17, CXCL10 и TNF-α. Кроме того, гипокальциемия распространена среди пациентов с COVID-19 (PMID: 34607050).

Huang et al. обнаружили, что пациенты с COVID-19 , которым необходимо наблюдение в отделении интенсивной терапии, имели гораздо более высокие концентрации цитокинов и хемокинов, чем другие, такие как IL-1β, IFN-α, IL-1RA и IL-8, что позволяет предположить, что воспалительный шторм вовлекается в тяжесть инфекции . Значительно высокое высвобождение провоспалительных медиаторов в кровь также отвечает на повреждение легких и репликацию вируса, включая TNF-α, IL-2, IL-10 и IP-10. (PMID: 31986264).

Роль воспалительных факторов тесно связана с потерей костной массы и ранним остеокластогенезом [PMID: 29016371] . Сообщалось, что дефицит ACE2 в мезенхимальных стволовых клетках увеличивает экспрессию ФНО-α, который может быть ответственным за поражение костной ткани.

Костное ремоделирование — непрерывный сложный процесс, направленный на устранение микроповреждений и обновление костного матрикса. Ключевое звено в регуляции этого процесса занимает система RANK/RANKL/OPG , обеспечивающая баланс активности остеобластов (строительство костной структуры- остеобразование, RANK) и остеокластов (разрушение костной структуры- резорбция, RANKL). Остеопротегерин (OPG) блокирует взаимодействие RANK и RANKL, перехватывая на себя лиганд RANKL, что приводит к торможению развития остеокластов и снижению костной резорбции. С возрастом синтез остеопротегерина снижается, что способствует развитию остеопороза. Действительно, исследования показывают, что примерно каждая вторая женщина и каждый четвертый мужчина старше 50 лет страдают переломом кости в результате остеопороза

Считается, что воспалительные цитокины способствуют остеокластогенезу, регулируя ось RANK/ RANKL/ OPG напрямую (PMID: 30496606). Конкретно, они ускоряют резорбцию кости. В то же время они подавляют продукцию остеобластов, ограничивая остеопротегерин OPG. Стимулы воспаления, инициированные SARS-CoV-2, могут стать хроническими по своей природе, что приведет к секреции большого количества провоспалительных цитокинов. В этих сигнальных каскадах остеокластогенеза совершенно очевидно, что ФНО-α регулирует активацию передачи сигналов кальция и аутоамплификацию NFATc1, которая имеет активное ускорение экспрессии остеокластов . Нарушение регуляции воспалительных реакций приводит к усилению резорбции костей, что приводит к последующему разрушению костей и артриту (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S030698772032973X#b0065).

Гипоксия также влияет на дифференцировку остеокластов и образование остеобластов. Литература указывает на то, что гипоксия увеличивает перепроизводство проостеокластогенных цитокинов, включая активатор рецептора лиганда ядерного фактора-B (RANKL), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор, стимулирующий колонию макрофагов (M-CSF), что приводит к активации остеокластов. [ PMID: 30423905] . Одновременно было доказано, что фактор, индуцируемый гипоксией (HIF-1), способствует дифференцировке остеокластов за счет сверхэкспрессии RANKL и ядерного фактора активированных цитоплазматических Т-клеток 1 (NFATc1) . Следовательно, гипоксемия, вызванная SARS-CoV-2, будет опосредовать разрушение кости и нарушать костный матрикс.

Недостаток кислорода снижает энергообеспечение клеточной мембраны. В то же время нарушение метаболизма кислорода вызывает избыточное образование внутриклеточных свободных радикалов, повреждающие мембранные транспортные белки [https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2018.03.042] . В последние годы большое внимание привлекают к себе пагубные последствия окислительного стресса для метаболизма костей. Чрезмерное количество свободных радикалов препятствует адгезии остеобластов, что ухудшает гомеостаз кости. В частности, гипоксемия при COVID-19 может вызывать образование Ca 2+, нарушение обмена веществ, приводящее к повреждению остеоцита. Поскольку остеобласты и остеокласты существуют вместе с иммунными клетками в мозговой полости, неудивительно, что иммунная система разделяет массивные регуляторные цитокины, сигнальные молекулы и факторы транскрипции с биологией костей. 

 У пациентов, страдающих SARS-CoV-2, лимфопения является наиболее частым лабораторным маркером, наряду с резким снижением количества CD4 + T-клеток, CD8 + T-клеток и B-клеток . У таких пациентов наблюдается провоспалительное состояние с функциональными дефектами популяций врожденных и адаптивных иммунных клеток. Ввиду того, что множественные цитокины адаптивного иммунного ответа выполняют двойную роль в регуляции скелета, существует глубоко укоренившаяся связь между иммунной системой и гомеостазом скелета. Различные исследования продемонстрировали, что иммунные клетки (В- и Т-клетки), которые секретируют RANKL и TNF-α в сложной внутренней среде, способствуют образованию остеокластов и резорбции кости . Более того, особенно Т-клетки, могут влиять на дифференцировку и активность костных клеток паракринным и юкстакриновым путями. В отличие от Т-клеток, в физиологических условиях В-клетки являются важным источником остеопротегерина, который является важным фактором ингибирования остеокластогенеза . 

Недавно проведенное исследование на мышиных моделях доказало влияние вируса SARS-CoV-2 на процессы остеогенеза: SARS-CoV-2 приводит к резкому усилению остеокластогенеза и значительной потере костной ткани у мышей в течение 2 недель после заражения. Исследование было направлено на изучение основных микроструктурных и гистоморфометрических параметров кости на мышиной модели инфекции COVID-19. (PMID: 34607050).

Таким образом, можно сделать вывод, что иммунный дисбаланс может в значительной степени нарушить метаболизм костей, который проявляет тенденцию к разрушению костей в условиях цитокинового шторма при коронавирусной инфекции COVID-19.

Врач Кузнецова Татьяна Александровна и Команда White Product желают вам здоровья!