Влияние SARS-CoV-2 на костную ткань

29 Декабря 2021

11 марта 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) классифицировала коронавирусную болезнь 2019 года (COVID-19) как глобальную пандемию. Однако, несмотря на то, что во всем мире было введено несколько миллиардов доз вакцины, новые случаи заражения вирусом происходят ежедневно.

COVID-19 вызывается новым коронавирусом 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2). Тяжесть инфекции COVID-19 варьируется от бессимптомной до пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). В то время как легочные последствия в настоящее время довольно хорошо известны, о влиянии инфекции COVID-19 на кости, известно мало. 

Однако есть явная связь между инфекцией COVID-19 и поражениями костей с точки зрения нарушения иммунитета и воспалительного цитокинового шторма.

Существует несколько механизмов, с помощью которых SARS-CoV-2 может повлиять на костную структуру. Например, человеческий ангиотензин-превращающий фермент 2 (АПФ 2), который SARS-CoV-2 использует в качестве рецептора входа, экспрессируется в кортикальной и губчатой кости. Кроме того, многие воспалительные цитокины, активируемые цитокиновым штормом, связанным с инфекцией COVID-19, играют хорошо известную роль в остеокластогенезе и / или низкой минеральной плотности костей, включая: IL-1β, IL-6, IL-17, CXCL10 и TNF-α. Кроме того, гипокальциемия распространена среди пациентов с COVID-19 (PMID: 34607050).

Huang et al. обнаружили, что пациенты с COVID-19 , которым необходимо наблюдение в отделении интенсивной терапии, имели гораздо более высокие концентрации цитокинов и хемокинов, чем другие, такие как IL-1β, IFN-α, IL-1RA и IL-8, что позволяет предположить, что воспалительный шторм вовлекается в тяжесть инфекции . Значительно высокое высвобождение провоспалительных медиаторов в кровь также отвечает на повреждение легких и репликацию вируса, включая TNF-α, IL-2, IL-10 и IP-10. (PMID: 31986264).

Роль воспалительных факторов тесно связана с потерей костной массы и ранним остеокластогенезом [PMID: 29016371] . Сообщалось, что дефицит ACE2 в мезенхимальных стволовых клетках увеличивает экспрессию ФНО-α, который может быть ответственным за поражение костной ткани.

Костное ремоделирование — непрерывный сложный процесс, направленный на устранение микроповреждений и обновление костного матрикса. Ключевое звено в регуляции этого процесса занимает система RANK/RANKL/OPG , обеспечивающая баланс активности остеобластов (строительство костной структуры- остеобразование, RANK) и остеокластов (разрушение костной структуры- резорбция, RANKL). Остеопротегерин (OPG) блокирует взаимодействие RANK и RANKL, перехватывая на себя лиганд RANKL, что приводит к торможению развития остеокластов и снижению костной резорбции. С возрастом синтез остеопротегерина снижается, что способствует развитию остеопороза. Действительно, исследования показывают, что примерно каждая вторая женщина и каждый четвертый мужчина старше 50 лет страдают переломом кости в результате остеопороза

Считается, что воспалительные цитокины способствуют остеокластогенезу, регулируя ось RANK/ RANKL/ OPG напрямую (PMID: 30496606). Конкретно, они ускоряют резорбцию кости. В то же время они подавляют продукцию остеобластов, ограничивая остеопротегерин OPG. Стимулы воспаления, инициированные SARS-CoV-2, могут стать хроническими по своей природе, что приведет к секреции большого количества провоспалительных цитокинов. В этих сигнальных каскадах остеокластогенеза совершенно очевидно, что ФНО-α регулирует активацию передачи сигналов кальция и аутоамплификацию NFATc1, которая имеет активное ускорение экспрессии остеокластов . Нарушение регуляции воспалительных реакций приводит к усилению резорбции костей, что приводит к последующему разрушению костей и артриту (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S030698772032973X#b0065).

Гипоксия также влияет на дифференцировку остеокластов и образование остеобластов. Литература указывает на то, что гипоксия увеличивает перепроизводство проостеокластогенных цитокинов, включая активатор рецептора лиганда ядерного фактора-B (RANKL), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор, стимулирующий колонию макрофагов (M-CSF), что приводит к активации остеокластов. [ PMID: 30423905] . Одновременно было доказано, что фактор, индуцируемый гипоксией (HIF-1), способствует дифференцировке остеокластов за счет сверхэкспрессии RANKL и ядерного фактора активированных цитоплазматических Т-клеток 1 (NFATc1) . Следовательно, гипоксемия, вызванная SARS-CoV-2, будет опосредовать разрушение кости и нарушать костный матрикс.

Недостаток кислорода снижает энергообеспечение клеточной мембраны. В то же время нарушение метаболизма кислорода вызывает избыточное образование внутриклеточных свободных радикалов, повреждающие мембранные транспортные белки [https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2018.03.042] . В последние годы большое внимание привлекают к себе пагубные последствия окислительного стресса для метаболизма костей. Чрезмерное количество свободных радикалов препятствует адгезии остеобластов, что ухудшает гомеостаз кости. В частности, гипоксемия при COVID-19 может вызывать образование Ca 2+, нарушение обмена веществ, приводящее к повреждению остеоцита. Поскольку остеобласты и остеокласты существуют вместе с иммунными клетками в мозговой полости, неудивительно, что иммунная система разделяет массивные регуляторные цитокины, сигнальные молекулы и факторы транскрипции с биологией костей. 

 У пациентов, страдающих SARS-CoV-2, лимфопения является наиболее частым лабораторным маркером, наряду с резким снижением количества CD4 + T-клеток, CD8 + T-клеток и B-клеток . У таких пациентов наблюдается провоспалительное состояние с функциональными дефектами популяций врожденных и адаптивных иммунных клеток. Ввиду того, что множественные цитокины адаптивного иммунного ответа выполняют двойную роль в регуляции скелета, существует глубоко укоренившаяся связь между иммунной системой и гомеостазом скелета. Различные исследования продемонстрировали, что иммунные клетки (В- и Т-клетки), которые секретируют RANKL и TNF-α в сложной внутренней среде, способствуют образованию остеокластов и резорбции кости . Более того, особенно Т-клетки, могут влиять на дифференцировку и активность костных клеток паракринным и юкстакриновым путями. В отличие от Т-клеток, в физиологических условиях В-клетки являются важным источником остеопротегерина, который является важным фактором ингибирования остеокластогенеза . 

Недавно проведенное исследование на мышиных моделях доказало влияние вируса SARS-CoV-2 на процессы остеогенеза: SARS-CoV-2 приводит к резкому усилению остеокластогенеза и значительной потере костной ткани у мышей в течение 2 недель после заражения. Исследование было направлено на изучение основных микроструктурных и гистоморфометрических параметров кости на мышиной модели инфекции COVID-19. (PMID: 34607050).

Таким образом, можно сделать вывод, что иммунный дисбаланс может в значительной степени нарушить метаболизм костей, который проявляет тенденцию к разрушению костей в условиях цитокинового шторма при коронавирусной инфекции COVID-19.

Врач Кузнецова Татьяна Александровна и Команда White Product желают вам здоровья!


Обратный звонок
Представьтесь, мы вам перезвоним.
Ваша заявка успешно отправлена!
Необходимо принять условия соглашения
Вы заполнили не все обязательные поля
Произошла ошибка, попробуйте ещё раз
Заказ
Оформите заказ, наш сотрудник свяжется с вами для уточнения деталей.
Ваша заявка успешно отправлена!
Необходимо принять условия соглашения
Вы заполнили не все обязательные поля
Произошла ошибка, попробуйте ещё раз